La nascita della Fiera Millenaria risale al 1448, anno in cui si verificò un evento miracoloso che coinvolse Francesco II Gonzaga, il quale, sbalzato malamente da un cavallo imbizzarrito sulla via per Reggiolo, rischiò di ferirsi gravemente o peggio.
Grato alla Madonna per lo scampato pericolo, il Marchese volle dedicare un giorno di festa alla Vergine individuandolo nell'8 settembre, festa della natività di Maria, celebrandola con il commercio di beni senza pagamento di gabelle e dazi attorno al convento. Da quel giorno ogni anno si tenne un'apposita fiera di merci edivertimenti per il popolo, anche se va detto che ben prima di quell'anno a Gonzaga il giorno della Natività della Madonna si correva il palio. E' evidente come un appuntamento sportivo così importante dovesse svolgersi nel contesto della manifestazione più ampia, accompagnata da banchi di mercanti e venditori di qualsiasi genere. Immaginiamo pertanto come, negli anni precedenti il miracolo, l'8 settembre a Gonzaga si incontrassero imbonitori e commercianti, furfanti e saltimbanchi, musici e giocolieri, malandrini e mendicanti, oltre ad un manipolo di donne di malaffare che forse diede origine al perentorio toponimo "Via Peccati Mortali", una strada che da sempre fa parte del perimetro fieristico.
E' certo come le vicende legate al commercio stessero a cuore al Marchese di Mantova, in quanto lo scambio di merci che avveniva in occasione della Fiera era veramente consistente, ed il volume di affari trattati assai importante per l'economia di questa parte del mantovano, posta in terra di confine con il reggiano e il modenese. Nel 1580 il Duca di Mantova e Monferrato Guglielmo Gonzaga, disciplinò la manifestazione sotto il profilo strettamente commerciale, ufficializzando l'evento anche nel suo aspetto economico.